Age of Empires III mô tả việc các đế quốc châu Âu thiết lập thuộc địa trên Tân Thế giới, châu Mỹ, từ năm 1492 đến 1850. Tương tự cách chơi trong loạt trò chơi này, người chơi phải xây dựng thuộc địa của bạn trở thành một đế quốc, nâng cấp qua các thời kỳ, công nghệ, quân đội và phá hủy thuộc địa đối phương. Người chơi luôn phải quan tâm tới 2 mặt trong trò chơi: kinh tế và quân sự.